Десятки тисяч людей на початку пандемії померли від застосування гідроксихлорохіну – ліків, які 2020-го прописували пацієнтам у всьому світі та хвалили Трамп і МОЗ РФ.

COVID-19 Іспанія
Пацієнт із ковідом у реанімаційному відділенні госпіталю Северо Очоа в Мадриді. На початку пандемії в Іспанії гідроксихлорохін застосовували вкрай широко – його призначали більш ніж 80% госпіталізованих пацієнтів. Bernat Armangue / AP / Scanpix / LETA

Фахівці з медичної статистики з Університету Ліон-1 та Університету Лаваля в Квебеку встановили, що застосування гідроксихлорохіну для лікування COVID-19 на початку пандемії призвело до загибелі щонайменше 17 тисяч людей – і це тільки в тих країнах, за якими вдалося зібрати необхідні для дослідження дані. Цю речовину широко застосовували в першій половині 2020 року, хоча жодних клінічних доказів її ефективності проти ковіду на той момент не було. Згодом з’ясувалося, що препарат не просто марний, а й шкідливий для здоров’я. Дослідження, що ілюструє важливість дотримання принципів доказовості в призначенні терапії, опубліковано в журналі Biomedicine & Pharmacotherapy.

На початку пандемії гідроксихлорохін здавався ідеальним кандидатом на роль диво-засобу від COVID-19: препарат був давно і добре досліджений – але цього виявилося недостатньо

Поширення в людській популяції збудника SARS-CoV-2 наприкінці 2019 року гостро поставило перед медиками всього світу проблему пошуку терапії для захворювання. Оскільки інфекція була новою, доведено ефективних методів її лікування бути не могло. Однак вірусологи майже одразу звернули увагу на низку вже відомих речовин, які могли б стати кандидатами у протиковідні препарати. Однією з них був протималярійний препарат хлорохін та його близький аналог – гідроксихлорохін (що відрізняється лише двома атомами – гідроксильною групою).

Механізм протималярійної дії хлорохіну, гідроксихлорохіну та їхніх аналогів (наприклад, більш відомого в Росії мефлохіну) полягає в зниженні кислотності клітинних органел ендосом, які малярійний плазмодій використовує для проникнення в клітину. Як протималярійні засоби всі ці препарати досить старі, але, як і раніше, можуть бути рекомендовані до застосування. У розвинених країнах гідроксихлорохін, однак, переважно використовують уже не як протималярійний препарат, а як засіб для лікування аутоімунних захворювань.

Ще до початку пандемії було встановлено, що хлорохін і гідроксихлорохін можуть запобігати інфекції клітин не тільки збудниками малярії, а й деякими вірусами. Так, 2005 року на вирощених у лабораторії клітинах було показано, що хлорохін інгібує інфекцію вірусом SARS – збудником так званої атипової пневмонії, близьким родичем коронавірусу SARS-CoV-2. Повноцінних клінічних досліджень препарату тоді провести не вдалося: спалах “атипової пневмонії” швидко закінчився, і збудник пропав із циркуляції, а отже, дані для перевірки реальної ефективності препарату отримати було неможливо.

Але з появою нового коронавірусу, SARS-CoV-2, про противірусну ефективність гідроксихлорохіну згадали знову. Уже до лютого 2020-го було отримано перші лабораторні дані, що свідчать на користь можливої терапевтичної ефективності речовини. Хлорохін (а також, наприклад, ремдесивір – інша речовина-кандидат, яка згодом провалилася в клінічних дослідженнях) інгібував інфекцію клітинної культури новим коронавірусом. Аналогічні дані були дуже швидко отримані і для гідроксихлорохіну. Обидві речовини стали набувати популярності у медиків на тлі повної відсутності специфічної терапії ковіду на початку пандемії.

Крім противірусного ефекту на культурах клітин, перевагою гідроксихлорохіну в очах тих, хто бачив у ньому перспективні ліки від ковіду, було те, що його вже давно використовували в медицині. На тлі інших речовин, випробуваних тільки в лабораторіях на культурах клітин, це було найважливішим аргументом на його користь.

Але сама по собі ні відсутність токсичності, ні лабораторні дані щодо придушення інфекції не гарантували ефективності препарату під час лікування хвороби – встановити її могли тільки спеціально спроєктовані клінічні дослідження, які й було організовано в рекордний термін. Найбільшими з них стали ініційоване ВООЗ дослідження “Солідарність” – у його експериментальній групі, яка отримувала препарат, було 947 осіб – і Recovery (“Відновлення”), яке проводилося у Великій Британії, – там гідроксихлорохін приймав 1561 госпіталізований із ковідом.

Влада багатьох країн поспішила з дозволом лікувати ковід гідроксихлорохіном – і нове дослідження довело, що це обійшлося людству в десятки тисяч життів

Проблема, на яку звертають увагу автори нової статті в Biomedicine & Pharmacotherapy, полягає в тому, що, окрім застосування гідроксихлорохіну в рамках клінічних досліджень, у багатьох країнах його майже одразу почали призначати просто для лікування – без рандомізації пацієнтів та без належного врахування результату застосування.

Дослідники вирішили встановити, що стало результатом такого застосування і якою виявилася ціна рішення використовувати препарат без належної перевірки ефективності. Для цього вони використовували дві основні групи даних:

  • дані про госпіталізації, призначення препаратів і смерті серед госпіталізованих;
  • дані про те, наскільки застосування гідроксихлорохіну і хлорохіну збільшує ризик смерті.

Останні були отримані під час аналізу результатів клінічних досліджень гідроксихлорохіну у великому метаогляді, опублікованому на початку 2021 року. Коротенько його результати зводяться до того, що призначення препарату на 11% збільшує ризик смерті від усіх причин у пацієнтів порівняно з такими самими хворими, яким препарат не призначали (щодо хлорохіну даних про ефективність було принципово менше).

  • Зокрема, гідроксихлорохін підвищував частоту серйозної серцевої аритмії у людей, які приймали його, порівняно з пацієнтами зі стандартним лікуванням – і, відповідно, збільшував ризик смерті, пов’язаний із серцево-судинними причинами.
  • Загальне ж зростання ризику смерті в дослідженні Recovery було навіть удвічі більшим – що свідчить про те, що гідроксихлорохін шкідливо впливав не тільки на серце, а й на інші органи пацієнтів.

Оцінити вартість застосування гідроксихлорохіну в людських життях вдалося за такою методикою: дослідники розрахували кількість померлих серед тих госпіталізованих хворих, яким призначали гідроксихлорохін, і обчислили кількість “надлишкових” смертей, спираючись на дані про збільшення на 11% шансів померти.

Вихідними даними дослідження були всі наявні публікації в науковій базі даних PubMed, проте отримати інформацію про призначення препаратів під час терапії вдалося лише за дуже невеликою кількістю госпіталів і країн. У підсумкові значення потрапили смерті, зареєстровані тільки в Бельгії, Франції, Італії, Італії, Іспанії та Туреччині, а більша частина (майже 13 тисяч померлих) належить до США.

У підсумку, стверджують автори, їм вдалося встановити, що застосування гідроксихлорохіну призвело до надлишкової смерті 16 990 осіб. Слід ще раз підкреслити, що це не поіменний список померлих, а статистична оцінка з довірчим інтервалом: з імовірністю 95% кількість смертей лежить в інтервалі від 6267 до 19 256 осіб.

Самі автори визнають, що отримане значення – це лише вершина айсберга, оскільки щодо більшості країн даних про призначення препаратів знайти не вдалося. Крім того, автори свідомо виключили з розгляду випадки застосування гідроксихлорохіну після серпня 2020 року, коли майже в усьому світі (але не в Росії, де препарат рекомендували до початку 2021 року) ліки було визнано неефективними. У дослідженні не враховувалися і смерті, пов’язані із застосуванням гідроксихлорохіну поза лікарнями.